Na página 200 do Compêndio de Regras Essenciais:
Space: A creature's space is the area, measured in squares, that the creature occupies on the battle grid. This area represents the three-dimensional space that the creature needs to take part in an encounter, allowing it to turn around, attack, fall prone, and so on. Despite the cubic shape of its space, a creature is not actually a cube (unless it's a gelatinous cube).
Então, para responder à sua pergunta em breve: Sim.
Criaturas grandes requerem dois quadrados em todas as dimensões para o combate normal. Portanto, para se encaixar em uma área com apenas um quadrado, eles precisariam se espremer.