Parece haver dois significados aqui;
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Indiana e seu pai estão em uma cruzada literal; a busca para encontrar o Santo Graal. No caminho eles lutam contra hereges e incrédulos e até conhecem um dos primeiro cruzados, o cavaleiro da gruta. Como esta será a última (bem-sucedida) tentativa de encontrar o Graal, é lógico que essa também será a Última Cruzada. Todas as tentativas futuras serão frustradas se as instruções forem destruídas ou se tornarem imprecisas.
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Fora do universo, esperava-se que esta fosse a última saída de Indiana Jones, pelo menos como uma joint venture entre Spielberg, Lucas e Ford. Foi sua Última Cruzada
Spielberg wasn't the only one stating that he wanted to move on, as George Lucas, too, found the prospect of another film unlikely. "I don't foresee there being another one. Anything is possible, but I've run out of ideas. I've had a great time making the Indiana Jones films, but now it's time to move on. I would just as soon do other things," said Indy's creator. - Theraider.net
Obviamente, a realidade é que eles decidiram ordenhar essa vaca mais uma vez, mas essa é uma história diferente.