Sim
O Duas mãos definição de propriedade na pág. 147 (após a errata 1.0) tem a resposta fácil:
This property is only relevant when you attack with the weapon, not when you simply hold it.
Se você não estiver usando sua arma de duas mãos para o OA, basta dar um soco desarmado com uma das mãos.
Além disso,
Dada a redação de Ataques de oportunidade na pág. 195:
...you use your reaction to one melee attack against the provoking
creature.
e a redação de greve desarmada:
Instead of using a weapon to make a melee weapon attack, you can use
an unarmed strike: a punch, kick, head-butt, or similar forceful
blow (None of which count as weapons).
não há nada que o impeça de fazer um ataque desarmado enquanto segura sua arma, mesmo que as duas mãos estejam cheias.